Vorbeugung von Resistenzen gegen Malariamedikamente mit dreifachem Artemisinin

Nature Communications Band 14, Artikelnummer: 4568 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Zunehmende Artemisinin- und Partnermedikamentenresistenzen gefährden weltweit die Kontrolle und Eliminierung von Malaria. Dreifache Artemisinin-basierte Kombinationstherapien (TACTs), die Artemisinin-Derivate mit zwei Partnermedikamenten kombinieren, sind in klinischen Studien wirksam und gut verträglich, auch in Gebieten mit multiresistenter Malaria. Ob eine frühzeitige Einführung von TACT die Entstehung und Ausbreitung von Resistenzen gegen Malariamedikamente verzögern könnte, ist von entscheidender Bedeutung. Anhand zweier unabhängiger, individueller Modelle der Epidemiologie und Evolution von Plasmodium falciparum haben wir untersucht, ob die Einführung von Artesunat-Mefloquin-Piperaquin oder Artemether-Lumefantrin-Amodiaquin im Vergleich zur fortgesetzten ACT-Anwendung zu niedrigeren langfristigen Artemisinin-Resistenzniveaus und Behandlungsversagensraten führte . Wir zeigen, dass die Einführung von TACTs das Auftreten und die Ausbreitung von Artemisinin-Resistenzen und Behandlungsversagen erheblich verzögern könnte, wodurch die therapeutische Nutzungsdauer aktueller Malariamedikamente verlängert und die Chancen auf eine Eliminierung der Malaria verbessert werden könnten. Wir kommen zu dem Schluss, dass politische Entscheidungsträger in Bereichen mit aufkommender Artemisinin-Resistenz die sofortige Einführung von TACTs in Betracht ziehen sollten.

Die Einführung von Artemisinin-basierten Kombinationstherapien (ACTs) in den routinemäßigen klinischen Einsatz bei unkomplizierter Plasmodium falciparum-Malaria hat in den letzten zwei Jahrzehnten Millionen von Leben gerettet1. Diese Medikamente sind die Hauptstütze der Malariabehandlung und bleiben in den meisten Malaria-Endemiegebieten hochwirksam2. Allerdings ist in mehreren Malaria-Endemieregionen eine Resistenz gegen Artemisinine aufgetreten, zunächst in der Greater Mekong Subregion (GMS) in Südostasien3,4,5, dann in Südamerika6, Papua-Neuguinea7 und zuletzt in Ostafrika8,9. Im GMS wurde die Artemisinin-Resistenz durch die Arzneimittelresistenz des ACT-Partners verstärkt, was zu einem Versagen der ACT-Behandlung führte10,11. Zunehmende Arzneimittelresistenzen gefährden die weltweiten Bemühungen zur Bekämpfung und Eliminierung von Malaria. Eine partielle Artemisinin-Resistenz, die durch Mutationen im pfkelch13-Gen verursacht wird12,13, führt zu einer langsameren Parasitenclearance, einer erhöhten Rate an Behandlungsversagen, einer erhöhten Übertragbarkeit und einem verringerten Schutz der Partnermedikamente vor der Entstehung und Ausbreitung von Resistenzen. Das jüngste Auftreten von Artemisinin-Resistenzen in Ostafrika ist besonders besorgniserregend, da die bisherige Reduzierung der Malariabelastung in vielen Teilen des Kontinents ins Stocken geraten ist. Es wird geschätzt, dass die Malaria-Mortalität, die zwischen 2000 und 2015 deutlich zurückgegangen ist, in den letzten acht Jahren ein Plateau erreicht hat2. Die zunehmende Resistenz gegenüber Arzneimitteln wird zu einer steigenden Zahl von Todesopfern führen, wobei die meisten dieser vermeidbaren Todesfälle bei afrikanischen Kindern auftreten werden.

Die derzeit hohe Wirksamkeit von Malariabehandlungen muss aufrechterhalten werden, wenn eine tödliche Umkehr der Malaria-Trends vermieden werden soll. Es werden neue Antimalariamedikamente versprochen14, aber selbst wenn ihre Entwicklung erfolgreich voranschreitet, werden sie möglicherweise erst nach Jahren verfügbar sein und teurer sein15. Mehrere Erstlinientherapien (MFT), von denen mathematische Modelle zeigen, dass sie die Ausbreitung von Arzneimittelresistenzen verlangsamen können16,17, sind in mehr als einem Dutzend Endemieländern zur Politik geworden2. Allerdings gibt es bisher keine Feldbeweise, die den Erfolg von MFT bei der Verlangsamung oder Verzögerung der Resistenzentwicklung belegen. Eine mögliche alternative Lösung, die auf den gleichen biologischen Prinzipien der Kombination zweier langsam eliminierter Malariamedikamente mit einem Artemisinin-Derivat basiert, sind dreifache Artemisinin-basierte Kombinationen (TACTs), die Schutz vor Medikamentenresistenz des Partners bieten und somit eine hohe Wirksamkeit der Behandlung gewährleisten sollen die extreme Seltenheit, dass Parasiten innerhalb kurzer Zeit Mutationen erwerben, die ihnen eine Resistenz gegen beide Partnermedikamente verleihen. Randomisierte klinische Studien in Asien mit Dihydroartemisinin-Piperaquin-Mefloquin (DHA-PPQ-MQ) und Artemether-Lumefantrin-Amodiaquin (ALAQ) haben gezeigt, dass diese Kombinationen gut verträglich, sicher und wirksam sind, auch in Gebieten mit multiresistentem Falciparum Malaria18,19. Dosisoptimierte TACTs werden derzeit in großen Studien in afrikanischen und asiatischen Ländern getestet (clinicaltrials.gov-Kennungen NCT03923725 bzw. NCT03939104). Die langfristigen evolutionären Vorteile des TACT-Einsatzes können jedoch nicht anhand klinischer Studien beurteilt werden. Hier verwenden wir einen konsensbasierten mathematischen Modellierungsansatz, um die potenzielle langfristige Evolutionsdynamik und die klinischen Behandlungsergebnisse des TACT-Einsatzes in verschiedenen epidemiologischen Malariaumgebungen zu projizieren. Die Ergebnisse können in proaktive Maßnahmen einfließen, die darauf abzielen, die Entstehung und Ausbreitung von Resistenzen gegen Malariamedikamente einzudämmen.

Die Modelle sagen voraus, dass der Ersatz von ACTs durch dreifache Artemisinin-basierte Kombinationstherapien (TACTs) die Entstehung und Entwicklung von Artemisinin-resistenten Allelen erheblich verlangsamt und die klinische Wirksamkeit der Erstlinientherapie wiederherstellt (Abb. 1). Insbesondere im Modelljahr Null waren in einem Szenario, in dem DHA-PPQ in den letzten 15 Jahren verwendet wurde, die mutierten pfkelch13 580Y-Allele in beiden Modellen vorhanden; bei einer Allelfrequenz von 0,013 (IQR: 0,006–0,043) im PSU-Modell und einer Allelfrequenz von 0,080 (IQR: 0,065–0,096) im MORU-Modell. Unter fortgesetzter Verwendung von DHA-PPQ stieg die Allelfrequenz von pfkelch13 580Y nach 10 Jahren auf eine mittlere Häufigkeit von 0,884 (IQR: 0,725–0,968; PSU) oder 0,571 (IQR: 0,335–0,769; MORU). In beiden Modellen reichten bei fortgesetzter ACT-Anwendung zehn Jahre aus, um Artemisinin-resistente Genotypen zu etablieren (Abb. 1 und ergänzende Abb. 2–7). Wenn ASMQ-PPQ im Jahr Null als Ersatz für DHA-PPQ eingesetzt wurde, würden die pfkelch13 580Y-Allele nach 10 Jahren voraussichtlich eine Häufigkeit von 0,056 (IQR: 0,014–0,226; PSU) oder 0,155 (IQR: 0,112–0,224; MORU) erreichen. Unter ALAQ-Einsatz war das Auftauchen von 580Y unter dem PSU-Modell langsamer, mit einer vorhergesagten mittleren Allelhäufigkeit von 0,015 nach 10 Jahren (IQR: 0,003–0,054), unter dem MORU-Modell jedoch ähnlich (Median = 0,162; IQR: 0,116–0,213). Der relative Nutzen von ALAQ gegenüber ASMQ-PPQ hing vom verwendeten Modell und untersuchten Szenario ab (Abb. 2). Das Risiko einer Infektion mit dem pfkelch13 580Y-Allel war nach nur zwei Jahren ALAQ (TACT)-Einsatz deutlich geringer als bei fortgesetzter ACT-Einsatz, mit mittleren relativen Risiken von 0,49 (95 %-KI: 0,36–0,66; PSU) und 0,71 ( 95 % KI: 0,55–0,91; MORU). Beim Einsatz von ASMQ-PPQ (TACT) betrugen die relativen Risiken 0,49 (95 %-KI: 0,35–0,68; PSU) und 0,93 (95 %-KI: 0,73–1,19; MORU). Die entsprechenden relativen Risiken im 10. Jahr betrugen 0,19 (95 %-KI: 0,16–0,22; PSU) und 0,33 (95 %-KI: 0,29–0,38; MORU) für ASMQ-PPQ und 0,10 (95 %-KI: 0,08–0,12; PSU). und 0,31 (95 %-KI: 0,27–0,36; MORU) für ALAQ.

Vergleich des Einsatzes einer Artemisinin-Kombinationstherapie (ACT) und einer dreifachen Artemisinin-Kombinationstherapie (TACT) bei einem Plasmodium falciparum-Parasitenverhältnis (PfPR) von 1 % und einer Behandlungsabdeckung von 50 %, wobei Dihydroartemisinin-Piperaquin als Basis-ACT verwendet wurde, bevor TACTs im Jahr eingesetzt werden null; Graue Linien (Mediane aus 100 Simulationen) zeigen die Entwicklung des pfkelch13 580Y-Allels oder die Behandlungsversagensraten bei fortgesetzter Anwendung von Dihydroartemisinin-Piperaquin. Rote Linien zeigen, wie diese Prozesse durch den Einsatz von Artesunat-Mefloquin-Piperaquin (ASMQ-PPQ) verlangsamt werden. Blaue Linien zeigen, wie diese Prozesse durch den Einsatz von Artemether-Lumefantrin-Amodiaquin (ALAQ) verlangsamt werden. Alle schattierten Bereiche zeigen Interquartilbereiche. Die Felder über jeder Grafik zeigen das relative Risiko einer 580Y-Infektion einer Person (unter TACT-Einsatz im Vergleich zu ACT-Einsatz) nach 2, 5 und 10 Jahren Einsatz; Balken zeigen 95 %-Konfidenzintervalle und Punkte geben den Median an, unter der Annahme einer Stichprobengröße von n = 1000. Die Ergebnisse für den Basisgebrauch von Artesunat-Amodiaquin und Artemether-Lumefantrin sind in den ergänzenden Abbildungen dargestellt. 52 und 53.

Pfkelch13 580Y-Allelfrequenzen nach 10 Jahren Einsatz einer dreifachen Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (TACT) oder Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (ACT) in drei Basisszenarien der ACT-Verwendung (Spalten) und drei Prävalenzeinstellungen (Zeilen). Die Behandlungsdeckung beträgt 50 %; Ergänzende Abbildungen. 22 und 23 zeigen Ergebnisse für Behandlungsdeckungsgrade von 25 % und 75 %. Die grauen Boxplots in jedem Panel zeigen 580Y-Allelhäufigkeiten (y-Achsen) 10 Jahre später unter einer Status-quo-ACT-Richtlinie. Die blauen (Artemether-Lumefantrin-Amodiaquin) und roten (Artesunat-Mefloquin-Piperaquin) Boxplots zeigen 580Y-Häufigkeiten nach 10 Jahren TACT-Richtlinie. Boxplot-Paare enthalten links die Ergebnisse des Mahidol-Oxford-Forschungseinheitsmodells und rechts die Modellergebnisse der Penn State University. Die prozentuale Verringerung der mittleren 580Y-Allelfrequenz vom ACT- zum TACT-Einsatz wird neben der Mittellinie jedes TACT-Boxplots angezeigt. Alle Boxplots fassen 100 Simulationen zusammen, wobei die Boxen den Interquartilbereich (IQR) und Whiskers anzeigen, die bis zum 1,5-fachen des IQR reichen.

Beide Modelle stimmten darin überein, dass die niedrigeren pfkelch13 580Y-Frequenzen, die sich aus dem TACT-Einsatz ergeben, zu geringeren Behandlungsversagensraten in der gesamten Bevölkerung führen würden. Für unser Standardbewertungsszenario (definiert als 1 % PfPR, 50 % Abdeckung und DHA-PPQ-Grundanwendung) betrugen die prognostizierten Behandlungsversagensraten (gemessen 28 Tage nach der Behandlung) nach 10 Jahren fortgesetzter ACT-Anwendung 52,0 % (IQR). : 47,1 %–54,4 %) für das PSU-Modell und 20,6 % (IQR: 12,6 %–29,1 %) für das MORU-Modell. Mit der Einführung von TACTs (entweder ASMQ-PPQ oder ALAQ) wurde prognostiziert, dass das obere Quartil der Behandlungsversagensraten über den gesamten Zehnjahreszeitraum unter 15 % (für beide Modelle und beide TACTs) bleiben würde. Dies resultierte aus (i) der erhöhten Wirksamkeit von TACTs im Vergleich zu ACTs (Ergänzende Abbildung 1) und (ii) der viel langsameren Entstehung und Ausbreitung von pfkelch13 580Y-Allelen (Abb. 2; Ergänzende Abbildungen 2–7). Trotz unterschiedlicher Modellvorhersagen für die Geschwindigkeit der Ausbreitung von Artemisinin-resistenten Allelen prognostizierten beide Modelle, dass die Einführung von TACT (bei 1 % Prävalenz und 50 % Behandlungsabdeckung) zu einer Reduzierung der Behandlungsversagensraten um > 74 % in Ländern führen würde, die derzeit DHA als Basistherapie verwenden -PPQ, >34 % Reduzierung der Behandlungsversagensrate in Szenarien mit ASAQ als Basisbehandlung und >17 % Reduzierung, wenn AL die Basisbehandlung ist (Abb. 3; ergänzende Abb. 8–13).

Behandlungsversagensraten nach 10 Jahren Einsatz einer dreifachen Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (TACT) oder Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (ACT) in drei Basisszenarien der ACT-Nutzung (Spalten) und drei Prävalenzeinstellungen (Zeilen). Die Behandlungsdeckung beträgt 50 %; Ergänzende Abbildungen. 24 und 25 zeigen Ergebnisse für Behandlungsdeckungsgrade von 25 % und 75 %. Die grauen Boxplots in jedem Panel zeigen die Behandlungsversagensraten (y-Achsen, %) 10 Jahre später unter einer Status-quo-ACT-Richtlinie. Die blauen (Artemether-Lumefantrin-Amodiaquin) und roten (Artesunat-Mefloquin-Piperaquin) Boxplots zeigen die Ergebnisse der Behandlungsversagensrate nach 10 Jahren TACT-Richtlinie. Boxplot-Paare enthalten links die Ergebnisse des Mahidol-Oxford-Forschungseinheitsmodells und rechts die Modellergebnisse der Penn State University. Die prozentuale Reduzierung der mittleren Behandlungsversagensraten von ACT zu TACT wird neben der Medianlinie jedes TACT-Boxplots angezeigt. Alle Boxplots fassen 100 Simulationen zusammen, wobei die Boxen den Interquartilbereich (IQR) und Whiskers anzeigen, die bis zum 1,5-fachen des IQR reichen.

In 52 von 54 untersuchten Szenarien (27 pro Modell) waren die 10-Jahres-Behandlungsversagensraten bei Einführung von TACTs niedriger als bei fortgesetztem ACT-Einsatz (Abb. 3; fast alle Mann-Whitney-p-Werte < 10–4; siehe ergänzende Abbildungen). . 20, 21). In den anderen beiden Szenarien, beide in einer Umgebung mit geringer Übertragung (75 % Behandlungsabdeckung, 0,1 % Prävalenz, AL-Basisverwendung, PSU-Modell; und 25 % Behandlungsabdeckung, 0,1 % Prävalenz, DHA-PPQ-Basisverwendung, MORU-Modell). Simulationen prognostizierten mittlere Prävalenzwerte unter 0,05 % nach 10 Jahren mit mittleren Behandlungsversagensraten von Null sowohl bei fortgesetzter ACT-Anwendung als auch bei der Umstellung auf TACT. Daher zeigten keine Szenarien irgendwelche Vorteile des ACT-Einsatzes gegenüber dem TACT-Einsatz – Ergänzende Abbildungen. 22–28.

Die kurzfristigen Vorteile einer Umstellung auf TACTs (Abb. 1) hängen wahrscheinlich entscheidend von den Anfangsbedingungen im Jahr Null (dem Jahr der TACT-Einführung) und den erwarteten Evolutionsverläufen der Allelfrequenzen der Arzneimittelresistenz ab. Behandlungsversagen und Allelfrequenzdynamik sind hochgradig nichtlinear und nehmen in ihren frühen Phasen exponentiell zu (ergänzende Abbildungen 29–34), was darauf hindeutet, dass der Zeitpunkt der TACT-Einführung (d. h. so früh wie möglich) entscheidend für die Lang- und Kurzzeitigkeit sein könnte. langfristiger Erfolg.

Gemäß den Standardszenarien (Abb. 1) führte die Umstellung auf TACTs zehn Jahre nach dem TACT-Einsatz zu mittleren Artemisinin-Resistenz-Allelfrequenzen im Bereich von 0,01 bis 0,17 (über die beiden Modelle und zwei TACTs hinweg). Wenn die TACT-Einführung um drei Jahre verzögert würde, lag die mittlere prognostizierte 10-Jahres-Häufigkeit des pfkelch13 580Y-Allels zwischen 0,08 und 0,22 und verschob sich auf 0,24 bis 0,45, wenn die TACT-Einführung um 5 Jahre verzögert wurde. Dieses Verhalten ist zwischen den Modellen über verschiedene Prävalenzeinstellungen hinweg konsistent, obwohl das Ausmaß des Effekts über zehn Jahre zwischen den Modellen unterschiedlich war (Abb. 4A, B). In Umgebungen mit sehr geringer Prävalenz könnten Verzögerungen bei der TACT-Implementierung eine Eliminierung verhindern (Abb. 5).

Die Ergebnisse werden für das Mahidol-Oxford-Research-Unit-Modell (obere Reihe) und das Penn State University-Modell (untere Reihe) für drei verschiedene Prävalenzniveaus (Spalten) angezeigt, wobei die Behandlungsabdeckung auf 50 % festgelegt ist. In jedem Panel zeigt die x-Achse die Anzahl der Jahre der Verzögerung, bevor eine dreifache Artemisinin-basierte Kombinationstherapie (TACT) eingeführt wird, und die y-Achse zeigt die Häufigkeit des Artemisinin-resistenten Allels im 10. Jahr (A) oder das Versagen der Behandlung Jahr 10 (B). Boxplots zeigen Median- und Interquartilbereiche (IQR) mit Whiskers, die bis zum 1,5-fachen des IQR reichen.

Unter der Annahme einer Einstellung mit geringer Übertragung und einem Plasmodium falciparum-Parasitenverhältnis (PfPR) von 0,1 %, bei der Dihydroartemisinin-Piperaquin als Erstlinientherapie verwendet wird, simulieren wir einen Wechsel zu Artemether-Lumefantrin-Amodiaquin im Jahr 0 und gehen von einer Behandlungsabdeckung von 50 % aus. Die Wahrscheinlichkeit, die Elimination für jeden Eliminationsschwellenwert zu erreichen, wird durch die farbigen Linien angegeben, die unterschiedliche Verzögerungen bei der Einführung einer dreifachen Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (TACT) anzeigen. Unter der Annahme, dass sich die Umstellung auf TACTs nicht verzögert, lag die Wahrscheinlichkeit, einen PfPR von ≤ 0,01 % zu erreichen, bei 96 %. Die entsprechende Wahrscheinlichkeit liegt bei 56 %, wenn eine 5-jährige Verzögerung bei der TACT-Implementierung verhängt wird.

Es sollte beachtet werden, dass wir zwar die 580Y-Häufigkeit als charakteristischen genetischen Marker für Artemisinin-Resistenz und Behandlungsversagen darstellen, es jedoch Unterschiede in der Art und Weise gibt, wie die Selektion über Resistenzorte hinweg funktioniert. Beispielsweise werden Piperaquin-Resistenz und Artemisinin-Resistenz in einem Szenario, in dem DHA-PPQ die empfohlene Vergleichstherapie ist, stark gemeinsam ausgewählt (ergänzende Abbildung 34). Der Grund dafür ist, dass die Behandlungsversagensrate von DHA-PPQ beim doppelt resistenten Genotyp sehr hoch ist. Die fortgesetzte AL-Bereitstellung erleichtert andererseits die Auswahl der zweiten Kopie von mdr1 (ergänzende Abbildung 35), was bei einem Wechsel zu ASMQ-PPQ weiter verbessert, bei einem Wechsel zu ALAQ jedoch abgeschwächt wird. AL ist das einzige Regime, das stark für N86 selektiert, obwohl dies nach einer Richtlinienänderung zu TACTs umgekehrt werden kann (ergänzende Abbildung 35). In Szenarien mit hohem Selektionsdruck selektiert ASMQ-PPQ konsistent nach einer höheren Häufigkeit arzneimittelresistenzbedingter Allele im Vergleich zu ALAQ (Ergänzende Abbildungen 34–36). Es wird vorhergesagt, dass die fortgesetzte Verwendung von ASAQ langfristig zu hohen 580Y-Häufigkeiten, aber kaum wahrnehmbaren Erhöhungen aller anderen mit Resistenz in Zusammenhang stehenden Allelhäufigkeiten führt.

Der große langfristige Vorteil der Kombinationstherapie besteht darin, dass Multiresistenzen unter Kombinationstherapie viel später auftreten als Einzelresistenzen unter Monotherapie. Er beruht darauf, dass zum Zeitpunkt der Anwendung in der Bevölkerung keine multiresistenten Genotypen vorhanden sind. Um das Risiko einer bereits bestehenden Multiresistenz zu bewerten, haben wir eine Reihe von Ausgangshäufigkeiten des dreifach resistenten Genotyps ASMQ-PPQ in einer PfPR-Einstellung von 0,1 % untersucht. Wenn die Häufigkeit des dreifach resistenten Genotyps zum Zeitpunkt des TACT-Einsatzes unter 0,01 lag, zeigten die Modelle keinen größeren Einfluss auf die Entstehung von Parasiten, die gegen alle drei Medikamente resistent waren (Abb. 6). Es wurde jedoch ein deutlicher Anstieg des Risikos einer Ausbreitung dreifach resistenter Mutanten vorhergesagt, wenn die anfängliche Häufigkeit dieser Mutanten zwischen 0,01 und 0,05 lag (Abb. 6A). Wenn beispielsweise die Dreifachmutantenhäufigkeit im Jahr Null auf 0,04 festgelegt wurde, funktionierte die natürliche Selektion effizient (d. h. kein stochastisches Verschwinden aufgrund genetischer Drift) und erzeugte mittlere Häufigkeiten von 0,35 (IQR: 0,11–0,62; PSU) und 0,25 (IQR). : 0,00–0,55; MORU) nach 10 Jahren. Diese Auswahl wird durch die modellberechnete Behandlungswirksamkeit von ASMQ-PPQ von 71 % bis 73 % bei Infektionen mit dem dreifach resistenten Genotyp ermöglicht (siehe Abschnitt PKPD der Methoden).

Unter der Annahme einer Einstellung mit niedriger Transmission und einer Plasmodium falciparum-Prävalenz von 0,1 %, bei der Dihydroartemisinin-Piperaquin als Erstlinientherapie verwendet wird, simulieren wir einen Wechsel zu Artesunat-Mefloquin-Piperaquin im Jahr 0. Zum Zeitpunkt des Wechsels der Erstlinientherapie unterschiedliche Häufigkeiten eines bereits bestehenden dreifach mutierten Genotyps, der eine Resistenz gegen Artemisinin, Mefloquin und Piperaquin verleiht, verhängt. Für jede anfängliche Häufigkeit der dreifach resistenten Mutante (x-Achse) wurden 100 Simulationen durchgeführt. Nach 10 Jahren Simulation wurde die Dreifachmutantenhäufigkeit aufgezeichnet und die Wahrscheinlichkeit der Eliminierung als Anteil der Simulationen berechnet, die eine Prävalenz von weniger als 0,01 % erreichten. A-Linien und die schattierten Bänder zeigen den Median und den Interquartilbereich der erhaltenen Dreifachmutantenhäufigkeiten im 10. Jahr für beide Modelle. B-Linien und schattierte Bänder zeigen den vom Modell vorhergesagten Durchschnitt und die entsprechenden 95 %-Konfidenzintervalle über die 100 Simulationen für jeden Wert der Dreifachmutantenhäufigkeit. Konfidenzintervalle wurden mithilfe eines Anteilstests bei einer Stichprobe ohne Kontinuitätskorrektur erstellt.

Nach der Selektion dreifach resistenter Parasiten verringerte sich die Wahrscheinlichkeit, innerhalb von zehn Jahren bei einer Prävalenz von 0,1 % eliminiert zu werden, erheblich. Für dreifach resistente Frequenzen unter 0,01 zu Beginn des TACT-Einsatzes lagen die 10-Jahres-Eliminationswahrscheinlichkeiten bei ~80 % (PSU) und 90 % (MORU). Eine anfängliche Häufigkeit der Dreifachresistenz von 0,04 führte jedoch zu einer Eliminierungswahrscheinlichkeit von 43 % (PSU) und 30 % (MORU), mit einem steilen Abfall auf eine Wahrscheinlichkeit von <5 % für die Eliminierung von Falciparum-Malaria mit anfänglichen Dreifachresistenzhäufigkeiten über 0,20 ( Abb. 6B). Wenn die Prävalenz höher als 0,1 % ist oder wenn die Behandlungsabdeckung mehr als 50 % beträgt, ist die natürliche Selektion der Dreifachresistenzen stärker und bei kleinen Populationsgrößen weniger anfällig für die Wirkung zufälliger genetischer Drift. Unter diesen Bedingungen führte eine Häufigkeit des dreifach resistenten Genotyps > 0,01 zu Beginn des TACT-Einsatzes vorhersehbar zu einer schnellen Selektion der dreifach resistenten und kurzfristigen Zunahme des Behandlungsversagens (ergänzende Abbildungen 34–36).

Die Wirksamkeit von TACT zur Behandlung von arzneimittelresistenter und arzneimittelempfindlicher Malaria kann in randomisierten kontrollierten Studien gemessen werden. Ihre langfristigen bevölkerungsweiten Auswirkungen auf Prävalenz, Behandlungsversagen und Arzneimittelresistenz können jedoch nur mit mathematischen Modellen vorhergesagt werden, die das Malaria-Fallmanagement mit der Malaria-Epidemiologie in Beziehung setzen. In Übereinstimmung mit den Erwartungen aus der Evolutionsbiologie haben die beiden hier ausgewerteten unabhängig validierten Modelle16,20 der Malaria-Epidemiologie und der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen ergeben, dass Dreifachtherapien (TACTs) die Ausbreitung von Arzneimittelresistenzen wirksamer verzögern als Doppeltherapien (ACTs). Um das ultimative Ziel der Malaria-Eliminierung zu erreichen, ist die Sicherstellung der langfristigen Wirksamkeit der Malariatherapie von entscheidender Bedeutung. Die beiden Modelle stimmten darin überein, dass der Hauptgrund für den Verlust der therapeutischen Wirksamkeit von ACT das Auftreten und die Ausbreitung einer Artemisinin-Resistenz ist (Ergänzende Abbildungen 37–39). Wir haben gezeigt, dass eine Umstellung auf TACTs als Erstlinientherapie die Selektion von pfkelch13 580Y-mutierten Parasitenlinien erheblich verzögern kann, selbst wenn diese bereits mit geringer Allelfrequenz vorhanden sind, da der TACT-Einsatz ihre Ausbreitung hemmt, wenn bei beiden Partnern arzneimittelresistente Mutationen fehlen . In der Evolution erfolgt der Erwerb von Mutationen oder zusätzlichen Genkopien im selben Genom zeitlich nichtlinear: Wenn es y Jahre dauert, bis eine P. falciparum-Linie einen bestimmten Satz Mutationen erhält, dauert es y2 Jahre, um doppelt so viele zu erwerben. Eine Ausnahme von dieser Regel wird nur bei sehr hohen Rekombinationsraten vorhergesagt21,22.

Beim Vergleich der beiden bewerteten TACT-Optionen wird vorhergesagt, dass die Persistenz von Artemisinin-resistenten Allelen durch den Einsatz von ALAQ am stärksten gestört und somit die Resistenz länger verzögert wird. Dies liegt an der umgekehrten Beziehung zwischen der Resistenz gegen Amodiaquin und Lumefantrin.23,24 Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei ungewöhnlich niedrigem bis mäßigem Arzneimittelselektionsdruck, d. h. geringer Behandlungsabdeckung (≤ 50 %) und niedriger Pf-Prävalenz (≤ 1 %), die Die 10-Jahres-Vorteile von ALAQ im Vergleich zu ASMQ-PPQ unterscheiden sich nicht wesentlich. Dies resultiert aus (i) der höheren Wirksamkeit von PPQ im Vergleich zu den anderen Partnerarzneimitteln (ergänzende Abbildung 1) und (ii) der höheren Wirksamkeit von ASMQ-PPQ bei seinen einfach resistenten und doppelt resistenten Mutanten. Im Gegensatz dazu ist ALAQ in Gebieten mit höherer Übertragungsintensität und guter Behandlungsabdeckung (≥ 75 %) überlegen, wenn es darum geht, die Ausbreitung der Artemisinin-Resistenz zu verhindern und die therapeutische Wirksamkeit zu bewahren (Ergänzende Abbildungen 29–31). Bemerkenswert ist, dass alle hier bewerteten TACT-Richtlinien nicht adaptiv sind, das heißt, sie nutzen keine gleichzeitigen Überwachungsinformationen, um Behandlungsrichtlinien anzupassen. Eine adaptive TACT-Strategie, basierend auf Echtzeit-Resistenzdaten, würde zu einer noch günstigeren TACT-Bewertung führen als die hier diskutierte.

Es besteht allgemein Einigkeit darüber, dass Investitionen in die Verhinderung der Entstehung von Resistenzen gegen eine antiinfektiöse Therapie besser sind als die Reaktion auf eine Epidemie von Arzneimittelresistenzen25,26,27. Es ist kostengünstig und führt zu einer geringeren Morbidität und Mortalität. Wenn bei einem Individuum sehr schnell eine Resistenz auftritt, beispielsweise bei Tuberkulose oder einer HIV-Infektion, wurden Dreifach- oder Vierfachtherapien bald als Behandlungsstandard eingeführt, da der Wert der Resistenzprävention für die individuellen Behandlungsergebnisse des Patienten offensichtlich war. Die Resistenz gegen Malariamedikamente ist heimtückischer. In den letzten siebzig Jahren haben die Resistenzen gegen Malariamedikamente Millionen Menschen getötet, vor allem afrikanische Kinder28. Allerdings reagierte die öffentliche Gesundheit im Allgemeinen nur langsam29, und die Behandlungsrichtlinien änderten sich erst, als sich Resistenzen fest etabliert hatten und die Malariamedikamente entweder versagten oder völlig wirkungslos waren. Wenn TACTs jetzt in Afrika eingeführt würden, wo es noch immer weitgehend keine Artemisinin-Resistenz gibt, könnten sie einen großen Einfluss auf den Verlauf der Artemisinin-Resistenzentwicklung haben und dadurch vermeidbare Morbidität und Mortalität durch Malaria verhindern. In Gebieten wie Ruanda und Uganda, wo mehrere pfkelch13-Mutanten regional auf eine Allelhäufigkeit von >0,20 angestiegen sind, könnten TACTs klare und unmittelbare Auswirkungen haben8,9. Um zu quantifizieren, wie die Vorteile einer Verzögerung der Resistenz gegen Artemisinin und Partnermedikamente durch Trägheit bei der Entscheidungsfindung beeinträchtigt werden können, haben wir Szenarien ausgewertet, in denen TACTs mit Verzögerungen von einem bis fünf Jahren eingeführt wurden. Die beiden unabhängigen Modelle stimmen darin überein, dass Verzögerungen beim TACT-Einsatz zu einer höheren langfristigen pfkelch13 580Y-Häufigkeit und mehr Behandlungsfehlern führen (Abb. 4), was die Morbidität erhöht und die Wahrscheinlichkeit einer Eliminierung in Umgebungen mit geringer Übertragung beeinträchtigt (Abb. 5). Eine sofortige, aber schrittweise Einführung von TACT wird ähnliche Auswirkungen auf die Häufigkeit von pfkelch13 580Y und die Behandlungsversagensraten haben (ergänzende Abbildung 54).

Der Einsatz einzelner Malariamedikamente in niedrigen Dosen und/oder mit schlechter Adhärenz oder mit Arzneimitteln minderer Qualität ermöglicht die Entstehung von Resistenzen. In Südostasien hat P. falciparum Resistenzmechanismen gegen alle eingesetzten Malariamedikamente entwickelt, darunter Mefloquin und Piperaquin. Wir haben daher untersucht, inwieweit dreifach resistente Mutanten die Bemühungen zur Malaria-Eliminierung und Strategien zur Resistenzeindämmung untergraben. Die Möglichkeit der Selektion eines bereits bestehenden multiresistenten Genotyps ist die Achillesferse jeder Kombinationstherapie. Unsere Modelle sagten voraus, dass selbst eine Häufigkeit des Multiresistenz-Genotyps von 0,01, die alle drei Komponenten des ASMQ-PPQ TACT betrifft, zu einer effizienten und vorhersehbaren natürlichen Selektion dieses dreifach resistenten Mutanten führt. Oberhalb dieser Häufigkeitsschwelle ist dieser multiresistente Genotyp nicht mehr anfällig für einen stochastischen Verlust durch Engpässe oder zufällige genetische Drift, und die natürliche Selektion wird effizient wirken, um den multiresistenten Genotyp auf hohe Häufigkeiten zu bringen. Eine kontinuierliche molekulare Überwachung ist daher für den ASMQ-PPQ-Einsatz besonders wichtig.

Unsere beiden unabhängigen Modelle gehen von unterschiedlichen Annahmen zu den Mechanismen der Immunität, der Symptomdarstellung (Ergänzungstabelle 1) und der Entwicklung innerhalb des Wirts aus. Dies ist für die TACT-Bewertung wichtig, da der durch TACTs ausgeübte Selektionsdruck je nach Genotyp unterschiedlich sein wird, die Auswirkung von Fitnessänderungen, die durch jeden Genotyp in jedem Medikamentenresistenzmodell verursacht werden, jedoch von der Behandlungsabdeckung30 und der Symptomdarstellung17 abhängt. Wenn diese falsch parametrisiert wurden, können die tatsächlichen Auswahlmuster von den hier modellierten abweichen. Um dieses Problem zu lösen, haben wir die Modellparameter kalibriert, um die beiden Modelle zu zwingen, unter bestimmten Bedingungen gleichzeitig eine Artemisinin-resistente Allelfrequenz von 0,01 zu erreichen. Allerdings unterscheidet sich der Selektionsdruck zwischen den Modellen für Artemisinin-resistente 580Y-Allelfrequenzen über 0,01. Zusammen mit dem dynamischen Einsatz von vier oder mehr verschiedenen Medikamenten im Laufe der Zeit macht dies die Kalibrierung beider Modelle auf genau dasselbe epidemiologische Szenario unmöglich. Dies führt zu leicht unterschiedlichen anfänglichen Allelfrequenzen (insbesondere pfkelch13 580Y) sowie unterschiedlichen Behandlungsversagensraten zu Beginn jedes prospektiven Szenarios. Erfreulicherweise sind die Vorteile des TACT-Einsatzes gegenüber dem ACT-Einsatz robust gegenüber diesen Modellunterschieden (Abb. 1–3).

Es liegen nur begrenzte Informationen über die Richtung der Resistenzselektion unter ALAQ-Behandlung vor, da AQ für eine bestimmte Gruppe von Allelen (76 T, 86Y, Y184) selektiert, während Lumefantrin für ihre Gegenstücke (K76, N86, 184 F) selektiert. Die Stärke dieses Selektionsdrucks lässt sich nur schwer abschätzen31, insbesondere da sich die relative Stärke der Selektion innerhalb des Wirts im Laufe der Zeit ändert, da Lumefantrin schneller aus dem Blut eliminiert wird als Amodiaquin. Wir gingen davon aus, dass dreifach resistente Genotypen gegen ALAQ nicht entstehen können, da die Kollateralsensitivität an drei verschiedenen Loci sicherstellt, dass die Entwicklung hin zur Lumefantrin-Resistenz die Amodiaquin-Sensitivität erhöht24. Dies könnte jedoch durch neuartige Lumefantrin-Resistenzmechanismen beeinträchtigt werden, die nicht durch pfmdr1 und pfcrt32 vermittelt werden. In den Modellsimulationen kann und wird jedoch eine dreifache Resistenz gegen ASMQ-PPQ durch den sukzessiven Erwerb des pfkelch13-580Y-Allels (oder eines ähnlichen pfkelch13-Allels, das eine verzögerte Parasitenbeseitigung bewirkt), zusätzlicher pfmdr1-Genkopien und des Erwerbs von Piperaquin-resistenten Genotypen entstehen mit einem bestimmten genetischen Hintergrund mit erhöhter Kopienzahl des Plasmepsin-2,3-Gens und bestimmten pfcrt-Mutationen. Darüber hinaus könnte die Ausbreitung der Artemisinin-Resistenz auch durch zusätzliche Faktoren vorangetrieben werden, wie beispielsweise eine erhöhte Übertragbarkeit von Infektionen mit Pfkelch13-Mutanten. In diesem Szenario wäre die Resistenzverzögerungswirkung von TACTs auf die Artemisinin-Resistenzausbreitung geringer als von unserem Modell vorhergesagt, aber die gegenseitige Schutzwirkung zwischen ACT-Partnermedikamenten würde gleich bleiben.

Für spezifische länderspezifische Bewertungen sollten die Geografie, die Variation der Prävalenz, die monatliche Fallbelastung und der Arzneimittelzugang alle lokal parametrisiert werden, um detaillierte Modellprognosen über die potenziellen Vorteile des TACT-Einsatzes zu liefern.

Abschließend zeigen wir hier, dass zwei unabhängige mathematische Modelle darin übereinstimmen, dass der Einsatz von TACTs die Entstehung und Ausbreitung von Artemisinin- und Partnermedikamentenresistenzen erheblich verzögern wird. Dies würde eine wirksame Malariabehandlung für die nächsten 5 bis 10 Jahre sicherstellen, eine Voraussetzung für eine erfolgreiche Eliminierung und Kontrolle der Malaria. Entscheidend ist, dass die Ergebnisse einen sofortigen Einsatz von TACTs befürworten, da jedes Jahr, in dem sich der TACT-Einsatz verzögert, zu einem Rückgang des langfristigen Nutzens führt. Dies unterstreicht, wie wichtig es ist, Malariaresistenzen vorzubeugen, anstatt die Entstehung von Resistenzen zuzulassen und dann zu versuchen, sie umzukehren.

Zwei veröffentlichte, unabhängig erstellte, individuell erstellte mathematische Modelle der Übertragung und Resistenzentwicklung von Plasmodium falciparum („MORU“20 und „PSU“16,33) wurden verwendet, um die bevölkerungsweiten Vorteile des Einsatzes von TACTs im Vergleich zur fortgesetzten ACT-Nutzung zu vergleichen. Dabei handelt es sich um Mikrosimulationsmodelle, die als tägliche Zeitschritt-Diskrete-Ereignis-Simulationen von Individuen (Menschen) ausgeführt werden, die mit Plasmodium falciparum-Malaria infiziert werden können und ihre Infektion anschließend über Mücken (die ebenfalls explizit in der MORU modelliert werden) an andere Individuen in der Simulation weitergeben Modell).

Die hier verwendeten Parametrisierungen folgen denen einer früheren Konsensstudie34, mit drei wesentlichen Unterschieden: (1) Die Bevölkerungsgröße wurde auf eine Million Personen festgelegt, (2) der Drogenkonsum auf dem privaten Markt wurde einbezogen und (3) TACTs wurden als Antimalariabehandlung einbezogen . Die Einbeziehung von TACTs erforderte die Einbeziehung ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften sowie pharmakodynamischer Parameter, die auf die Wirksamkeit der Behandlung kalibriert wurden,31 im Einklang mit denen, die in jüngsten klinischen Studien gefunden wurden18 (ergänzende Abbildung 1).

Der aktuelle Stand der Wissenschaft in der auf Malaria-Individuen basierenden Modellierung erlaubt nur die Einbeziehung einer begrenzten Anzahl von Loci in eine evolutionäre Analyse der Arzneimittelresistenz, da (1) keine allgemeine Genotyp-Phänotyp-Beziehung zwischen allen bekannten Falciparum-Arzneimittelresistenzen besteht. resistente Genotypen und ihre klinischen/parasitologischen Phänotypen und (2) es gibt rechnerische Einschränkungen hinsichtlich der erforderlichen Größe von Rekombinationstabellen (notwendig für die Modellierung des sexuellen Stadiums der Falciparum-Reproduktion), die eine Dimension von 2n × 2n × 2n haben, wenn n Loci einbezogen werden. Wie in einer früheren Veröffentlichung33 umfassen beide Modelle sechs wichtige Arzneimittelresistenzorte: pfcrt K76T, pfmdr1 N86Y, pfmdr1 Y184F, pfkelch13 C580Y, Kopienzahl von pfmdr1. Dies sind Determinanten der Arzneimittelresistenz gegen Chloroquin, Amodiaquin, Lumefantrin, die Artemisinine und Mefloquin. Es ist ein generischer Piperaquin-Resistenz-Haplotyp/Genotyp enthalten, der durch mehrere Mutationen im pfcrt-Gen35,36,37 und die Kopienzahl der Pfplasmepsin-2,3-Gene bestimmt wird. Alle Parasiten trugen bei der Modellinitialisierung Wildtyp-pfkelch13, Wildtyp-pfmdr1 Y184 sowie Einzelkopien von pfmdr1 und pfplasmepsin2,3 (dh Piperaquin-empfindlich). Alle vier Konfigurationen der K76T- und N86Y-Loci (K76-N86, K76-86Y, 76T-N86 und 76T-86Y) wurden zu Beginn der Simulation so eingestellt, dass sie in der Parasitenpopulation gleichermaßen vertreten sind, um verschiedene Amodiaquin-, Lumefantrin- und Chloroquin-Resistenzprofile. Die wichtigsten pfcrt-Mutationen, von denen bekannt ist, dass sie mit der Piperaquin-Resistenz assoziiert sind35, sind nicht im Modell enthalten, und wir gehen in dieser Analyse von einem Worst-Case-Szenario aus, d sein doppelt resistenter Genotyp36,37 (580Y, Doppelkopie-Plasmepsin). Der 580-Locus in PfKelch13 kann als Proxy für die Entwicklung von 561H in Ruanda angesehen werden8, da Mutationen in diesem Locus mit einer verzögerten Parasitenbeseitigung in Verbindung gebracht wurden38. Wir haben die pfplasmepsin2-3-Amplifikation als Marker für die Piperaquin-Resistenz verwendet, obwohl die primären ursächlichen Mutationen in pfcrt stromabwärts des Chloroquin-Resistenz-Locus liegen37,39.

Mutationen und Erhöhungen/Verringerungen der Kopienzahl können an allen Orten auftreten, und wie in den meisten Modellanalysen in der Evolutionsepidemiologie wird der Mutationsprozess als die Umwandlung einer gesamten Parasitenpopulation innerhalb des Wirts von einem Genotyp in einen anderen modelliert. Mit anderen Worten: Dieser Prozess modelliert die kombinierte Dynamik der Mutation und der Fixierung eines neuen Genotyps innerhalb des Wirts. Im PSU-Modell kann dies nur während eines Zeitraums der medikamentösen Behandlung und nur von einem weniger resistenten Genotyp zu einem resistenteren Genotyp (definiert durch ein höheres Behandlungsversagen der aktuellen Therapie bei diesem Genotyp) auftreten. Im MORU-Modell wird dieser gleiche Prozess durch Rückmutationen ergänzt, bei denen ein sehr resistenter Genotyp ohne Medikamentendruck zu einem weniger resistenten Genotyp mutieren kann. Da sich dieser Mutations-plus-Fixierungsprozess anhand von Felddaten nur schwer parametrisieren lässt, wurde eine frühere Kalibrierung verwendet, bei der die Mutationsprozesse beider Modelle so ausgerichtet wurden, dass nach 7,0 Jahren DHA-PPQ-Einsatz bei 40 % Abdeckung und 10 % PfPR; Dadurch wird sichergestellt, dass ein Modell nicht mehr De-novo-Mutanten produziert als das andere. Auch Artemisinin-resistente 580Y-Mutanten werden alle 100 Tage über einen Poisson-Prozess importiert.

Ein Teil der infektiösen Mückenstiche im Modell führt zu einer erfolgreichen Infektion und zu Symptomen (abhängig von der Malariageschichte einer Person und dem aktuellen Grad der Immunität), die dazu führen, dass eine Person mit einiger Wahrscheinlichkeit eine Antimalariabehandlung in Anspruch nimmt und auch erhält. Diese Wahrscheinlichkeit (die „Behandlungsabdeckung“) wird in verschiedenen Simulationssätzen auf 25 %, 50 % und 75 % festgelegt, was es uns ermöglicht, Szenarien mit schlechtem Zugang zu Medikamenten oder unterschiedlichen individuellen Entscheidungen, eine Behandlung in Anspruch zu nehmen oder nicht, zu untersuchen. In unseren Szenarien sind die im öffentlichen Sektor verfügbaren Basis-ACTs – d. h. die empfohlenen Erstlinientherapien vor der Einführung von TACT – Dihydroartemisinin-Piperaquin (DHA-PPQ), Artesunat-Amodiaquin (ASAQ) und Artemether-Lumefantrin (AL). . Die vier im öffentlichen Sektor verfügbaren Therapien sind Chloroquin, Amodiaquin, Sulfadoxin-Pyrimethamin und AL; Für Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP) wird eine feste Wirksamkeit von 40 % angenommen. Zwei dreifache ACTs, die für den Einsatz im Modell verfügbar sein werden, sind Artesunat-Mefloquin-Piperaquin (ASMQ-PPQ) und ALAQ.

Wie oben erwähnt, werden 64 Genotypen modelliert, die alle Kombinationen von zwei möglichen Allelen an jedem der sechs Loci widerspiegeln. Dies bedeutete, dass wir eine Liste mit 6 × 64 = 384 EC50-Werten erstellen mussten, die die pharmakodynamischen (PD) Eigenschaften einer bestimmten Arzneimittelverbindung für jeden Parasiten-Genotyp darstellen (siehe ergänzende Materialien in Nguyen et al.31). Wir gingen davon aus, dass Arzneimittel über eine unabhängige parasitentötende Wirkung und pharmakokinetische (PK) Dynamik verfügen, d. h., dass die EC50-Werte und die Halbwertszeit jedes Arzneimittels durch die Anwesenheit anderer Arzneimittel nicht beeinflusst werden. Die Aufnahme von 10.000 simulierten Patienten in eine therapeutische Wirksamkeitsstudie mit einer anfänglichen Parasitämie im Bereich von 2.000 bis 200.000 Parasiten/μl (gleichmäßige Verteilung auf der log10-Skala von 3,3–5,3) ergibt eine 28-Tage-Wirksamkeit von 99,89 % für ASMQ-PPQ und 99,44 % für ALAQ, im Einklang mit Felddaten18 – Ergänzende Abbildung 1.

Jede Simulation bestand aus drei Phasen:

10 Einbrennjahre, kalibriert auf jedes historische Szenario, in dem Mutation und Selektion innerhalb des Wirts nicht zulässig waren (damit sich das Modell ohne zusätzliche Arzneimittelresistenzmarker bei der entsprechenden PfPR ausgleichen kann).

15 Jahre, in denen Mutations- und Selektionsprozesse aktiv sind. Das letzte Jahr dieses Zeitraums markiert das Ende des historischen Szenarios und wird als „Jahr Null“ bezeichnet.

10-jährige prospektive Szenarien, die die Einführung von TACTs oder die fortgesetzte Verwendung von ACTs simulieren.

Zu Beginn von Stufe 1 wurde der Drogenkonsum im öffentlichen Sektor auf 5 % aller Behandlungen festgelegt und stieg über 40 Jahre linear an, bis er im Jahr 5 bei 80 % aller Behandlungen ein Plateau erreichte. Wir gingen davon aus, dass private Anbieter Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP) anbieten. Chloroquin (CQ), Amodiaquin (AQ) und Artemether-Lumefantrin (AL). Eine Darstellung des Modellierungsworkflows finden Sie in der ergänzenden Abbildung 55.

Es wurden zwei primäre Modellergebnismaße gemeldet: die Häufigkeit des pfkelch13 580Y-Allels im Zeitverlauf und die bevölkerungsweite Behandlungsversagensrate (TF-Rate) (der Anteil der Behandlungen, die zu einem 28-tägigen parasitologischen Versagen führen, gemessen durch Mikroskopie). Außerdem wurde die Anzahl der Simulationen von Szenarien aufgezeichnet, die über einen Zeitraum von zehn Jahren zur Eliminierung der Malaria führten. Die Eliminierung wurde in beiden Modellen als PfPR aller Altersgruppen definiert, der unter 0,01 % fiel, was auf Infektionen hinweist, die größtenteils auf importierte Infektionen zurückzuführen sind.

Es wurden 27 historische epidemiologische Szenarien ausgewertet, die jeweils einzigartige Kombinationen aus Malariaprävalenz in allen Altersgruppen (PfPR) (0,1 %, 1 %, 10 %), Behandlungsabdeckung (25 %, 50 %, 75 %) und Wahl der ACT zu Studienbeginn annahmen (DHA-PPQ, ASAQ, AL). Als Standardbewertungsszenario bezeichnen wir durchgehend das Szenario mit 1 % PfPR und 50 % Behandlungsabdeckung mit DHA-PPQ. Für jedes historische Szenario haben wir drei verschiedene prospektive Szenarien untersucht: (1) fortgesetzte ACT-Verwendung als Erstlinientherapie (FLT); (2) auf Artesunat-Mefloquin-Piperaquin-ASMQ-PPQ umsteigen; (3) Wechseln Sie zu ALAQ. Wir haben weitere Szenarien analysiert, in denen TACTs spät, schrittweise oder mit der Einführung von ASMQ-PPQ zu einem Zeitpunkt eingeführt wurden, in dem die genotypische Häufigkeit von Resistenzmarkern für alle drei Komponenten dieses TACT unterschiedlich war.

Bei Malariainfektionen hängt, wie in der gesamten Evolutionsbiologie, die Zeit, die ein arzneimittelresistentes Allel benötigt, um sich zu etablieren und eine Fixierung zu erreichen, von der Größe seines Fitnessvorteils ab. In unserem Kontext wird dies durch die Fähigkeit eines resistenten Genotyps definiert, trotz eines vollständigen Verlaufs von ACT oder TACT erneut zu sterben. Dies liegt daran, dass Rekrudeszenz für resistente Parasiten notwendig ist, um im primären Selektionsereignis übertragbare Dichten zu erreichen, und dass Rekrudeszenz danach ein wichtiger Faktor für die Ausbreitung ist. Diese Rezidivraten – oder Behandlungsversagensraten – unterscheiden sich je nach Genotyp und Behandlung, wie im Abschnitt PKPD oben erwähnt, und bestimmen, ob eine bestimmte Therapie gegenüber einer anderen einen Vorteil bei der Verlangsamung oder Kontrolle von Arzneimittelresistenzen hat. In der gesamten Arbeit beziehen wir uns auf Behandlungsversagensraten als Prozentsatz der Patienten, die am 28. Tag nach der Behandlung eine Parasitämie von >10 Parasiten/μl aufweisen.

In jeder Simulation verfolgen wir relevante epidemiologische, klinische und genetische Indikatoren, die Einblicke in die Evolutionsdynamik liefern können, die für jede der untersuchten Umgebungen im Spiel ist. Neben dem Versagen der Behandlung sind die zwei zusätzlichen Metriken, über die durchgehend berichtet wird, die Pf-Prävalenz (PfPR) – gemessen als Anteil aller Personen in der Bevölkerung mit einer Parasitämie über der mikroskopischen Nachweisgrenze – und Allelhäufigkeiten für die verfolgten Loci, berechnet als gewichtete Zahl Anzahl der parasitenpositiven Individuen, die den Genotyp X tragen, geteilt durch die Gesamtzahl der parasitenpositiven Individuen. Das Gewicht jeder Person beschreibt den Anteil ihrer klonalen Populationen, die den Genotyp X tragen; Beispielsweise würde ein Individuum mit fünf klonalen Infektionen, von denen zwei durch Genotyp X verursacht werden, ein Gewicht von 2/5 erhalten.

Für jedes untersuchte Szenario führten wir 100 unabhängige stochastische Simulationen durch. Wir fassen die Verteilungen der interessierenden Ergebnisse konsistent unter Verwendung der Median- und Interquartilbereiche zusammen. Wo relevant, stellen wir das 5. und 95. Perzentil dieser Verteilungen bereit. Wir verwenden hauptsächlich Medianergebnisse, um relevante Unterschiede zwischen den Szenarien zu extrapolieren, wie in den Abbildungen dargestellt. 2–4. Wir stellen außerdem weitere statistische Standardmetriken bereit, um die Signifikanz der beobachteten Unterschiede beim Vergleich der fortgesetzten ACT-Nutzung mit der Einführung von TACTs (ASMQ-PPQ oder ALAQ) abzuleiten. Ergänzende Abbildungen. 20, 21 zeigen den Mann-Whitney-p-Wert für jeden der 108 Vergleiche der beiden Hauptergebnisse: 580-jährige Häufigkeit und Behandlungsversagensrate. Diese p-Werte stützen mit überwältigender Mehrheit die Ablehnung der Nullhypothese – dass die Ergebnisverteilungen für die ACT-Verwendung und die TACT-Verwendung identisch sind. Wie im Haupttext ausführlich erläutert, wird allgemein erwartet, dass eine Umstellung auf TACTs zu einer geringeren Häufigkeit von 580Y sowie zu geringeren Behandlungsversagensraten führt. Eine zweite statistische Auswertung derselben Vergleichspräparate umfasste die Schätzung der unabhängigen relativen Risiken einer Infektion mit einem Parasiten, der ein 580Y-Allel trägt, und eines Versagens der Behandlung. Für jedes Szenario haben wir die Verteilung ω, bestehend aus den simulierten 580Y-Häufigkeiten im Jahr 10, für jeden der 100 Durchläufe sowie die Verteilung θ aus den äquivalenten Behandlungsversagensraten genommen. Wenn wir die 580Y-Häufigkeit auf Bevölkerungsebene im 10. Jahr als Wahrscheinlichkeit dafür nehmen, dass jede Infektion mit einem Malariaparasiten das 580Y-Allel enthält, können wir dann zufällig X-Werte von ω abtasten und sie mit einer gleichmäßig verteilten Zufallszahl (zwischen 0 und 1) vergleichen Erhalten Sie eine synthetische Population von X-infizierten Individuen, von denen eine Untergruppe das 580Y-Allel trägt. Dies ermöglicht es uns, ein Maß für das relative Risiko zu extrapolieren, indem wir die Teilmengen vergleichen, die das 580Y-Allel tragen, das aus Verteilungen ω generiert wurde, die aus der fortgesetzten ACT-Verwendung erhalten wurden (nicht exponierte Gruppe oder Kontrollgruppe); gegen die äquivalenten Teilmengen, die aus den TACT-Wechselszenarien (exponierte Gruppe oder Interventionsgruppe) erhalten wurden. Beispielsweise aggregieren wir für eine Behandlungsabdeckung von 50 % und eine Pf-Prävalenz von 1 % die endgültige 580-Y-Häufigkeit für alle 100 Läufe mit fortgesetzter ACT-Anwendung und Umstellung auf TACT und:

Stichproben Sie 1000 Werte F mit einer Häufigkeit von 580 Jahren (mit Ersatz) aus der Ergebnisverteilung, die sich aus 100 Modellsimulationen für jedes Szenario ergibt.

Nehmen Sie 1000 Werte U aus einer gleichmäßigen Verteilung zwischen 0 und 1 und vergleichen Sie sie mit den 1000 Werten, die Sie in Schritt 1 erhalten haben. Wenn Ui < Fi (wobei i jede Stichprobe angibt), dann ist Pi = 1, andernfalls Pi = 0. P ist die Menge von synthetisch infizierten Personen mit einer Kardinalität von 1000 und einer Summe, die der Anzahl der Personen entspricht, von denen erwartet wird, dass sie mit einem 580Y-Allel infiziert wurden.

Nachdem wir einen Satz P für das Szenario mit fortgesetzter ACT-Nutzung (Pact) und einen äquivalenten Satz für einen Wechsel zum TACT-Szenario (Ptact) erhalten haben, können wir das relative Risiko einer Infektion mit einem 580Y-Allel im ACT-Szenario im Vergleich zum TACT berechnen Szenario – Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit 580Y im ACT-Szenario / Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit 580Y im TACT-Szenario – einfach durch Verwendung der Summen der entsprechenden Sätze, wobei man weiß, dass beide Sätze aus 1000 Proben bestehen.

Die gleichen Berechnungen wurden für das Ergebnis der Behandlungsversagensrate durchgeführt und diese Ergebnisse werden durch Walddiagramme in Abb. 1 veranschaulicht.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Ein Repository mit den kompilierten Simulationsausgaben finden Sie hier: https://github.com/Longterm-deployment-of-TACTs/Longterm-deployment-of-TACTs41.

Der Code beider Modelle wurde verfügbar gemacht unter: https://github.com/Longterm-deployment-of-TACTs/Longterm-deployment-of-TACTs41.

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Wicht, KJ, Small-Saunders, JL, Hagenah, LM, Mok, S. & Fidock, DA Mutant PfCRT kann Piperaquin-Resistenz bei afrikanischem Plasmodium falciparum mit verminderter Fitness und erhöhter Anfälligkeit für andere Antimalariamittel vermitteln. J. Infizieren. Dis. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac365 (2022).

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Diese Forschung fällt unter die Schirmherrschaft des Projekts „Entwicklung dreifacher Artemisinin-basierter Kombinationstherapien“ (DeTACT), das von UK Aid und dem Foreign, Commonwealth, and Development Office der britischen Regierung finanziert wird. Wir möchten allen Projektmitarbeitern für ihren wertvollen Beitrag zur Projektplanung und -einführung und/oder für alle Beiträge danken, die letztendlich zu den in diesem Manuskript getesteten Hypothesen geführt haben. Die Autoren erkennen außerdem die folgenden Finanzierungsquellen an: UK Aid und das Foreign, Commonwealth, and Development Office der britischen Regierung (CA, MD, AD, NJW). Wellcome Trust-Stipendium 220211 (CA, MD, AD, NJW). National Institutes of Health gewähren NIAID R01AI153355 (MFB, TDN, TN-AT). Das Stipendium INV-005517 der Bill and Melinda Gates Foundation wurde an die Pennsylvania State University (MFB, TDN, TN-AT) vergeben. Zuschuss der Bill and Melinda Gates Foundation OPP1193472 (RA).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Tran Dang Nguyen, Bo Gao, Maciej F Boni, Ricardo Aguas.

Zentrum für Infektionskrankheitsdynamik, Pennsylvania State University, University Park, PA, USA

Tran Dang Nguyen, Thu Nguyen-Anh Tran und Maciej F. Boni

Zentrum für Tropenmedizin und globale Gesundheit, Nuffield Department of Medicine, Universität Oxford, Oxford, Großbritannien

Bo Gao, Chanaki Amaratunga, Mehul Dhorda, Nicholas J. White, Arjen M. Dondorp, Maciej F. Boni und Ricardo Aguas

Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Unit, Fakultät für Tropenmedizin, Mahidol University, Bangkok, Thailand

Chanaki Amaratunga, Mehul Dhorda, Nicholas J. White, Arjen M. Dondorp und Ricardo Aguas

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AD, CA, MD, NJW, MB und RA konzipierten die Studie. TDN, BG, MB und RA richten die Simulationsprotokolle ein. TDN und BG führten die erforderlichen Modellkalibrierungen durch, führten die Simulationen durch und stellten die Modellergebnisse zusammen. TNAT unterstützte die Validierung der pharmakodynamischen Modelle für jede Arzneimittel-/Genotyp-Kombination. TDN, BG, MB und RA führten die anschließenden Analysen durch. MB und RA haben den ersten Entwurf geschrieben. Alle Autoren haben den Manuskriptentwurf überprüft. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Maciej F. Boni oder Ricardo Aguas.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt Fabrice Somé und Warren Tennant für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Eine Peer-Review-Datei ist verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Nguyen, TD, Gao, B., Amaratunga, C. et al. Vorbeugung von Resistenzen gegen Malariamedikamente mit dreifach auf Artemisinin basierenden Kombinationstherapien. Nat Commun 14, 4568 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39914-3

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Eingegangen: 23. Januar 2023

Angenommen: 04. Juli 2023

Veröffentlicht: 29. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-39914-3

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